# CIMA 跨组学免疫相关性网络分析报告

> **数据**：CIMA (Science 2026, CNGB 受控访问) — 中国健康人队列免疫多组学图谱
> **分析日期**：2026-08-09 | **位置**：pandora002 `analysis/output/`

## 1. 数据概览

| 组学层 | 样本/Donor | 特征数 | 来源 |
|--------|-----------|--------|------|
| scRNA 细胞比例 | 421 | 73 细胞亚型 (L4) | CIMA_RNA_6484974cells h5ad |
| scATAC 细胞比例 | 401 | 65 细胞亚型 (L4) | CIMA_ATAC_3762242cells h5ad |
| 血液生化 | 399 | 19 指标 | CIMA_Sample_Blood_Biochemistry_Results.csv |
| 血浆代谢物/脂质 | 390 | 1,549 代谢物 | CIMA_Sample_Plasma_Metabolites_and_Lipids_Results.csv |
| 人口统计/临床 | 421 | 41 字段 (age/sex/BMI/血型/烟酒/睡眠...) | h5ad obs |

**整合 donor 矩阵**：428 donor × 1,716 特征（`donor_matrix.parquet`）。免疫特征 138 个（RNA 73 + ATAC 65），配对完整度 ≥80% (n≥342) 者纳入相关性。

## 2. 显著关联总览

免疫特征 × 代谢物/生化/表型 共 113,718 对相关性检验（Spearman），BH-FDR 校正后 **1,756 条显著关联 (FDR<0.05)**：

| 比较组 | 检验对数 | 显著关联数 | max |rho| |
|--------|---------|-----------|----------|
| 免疫 × 代谢物 | 110,544 | 1,205 | 0.40 |
| 免疫 × 生化 | 2,622 | 367 | 0.30 |
| 免疫 × 表型 | 552 | 184 | 0.63 |

## 3. 核心发现

### 3.1 免疫衰老轴（最强信号）

年龄是最强的免疫组学关联枢纽（max |rho|=0.63）。**初始/先天免疫细胞随年龄显著减少，效应/调节性细胞随年龄增加**——教科书式免疫衰老模式：

**随年龄下降（负相关）**：
- **gdT1_TRDV1** : rho=-0.630 (FDR=4.1e-45)
- **CD8_Tn_CCR7** : rho=-0.568 (FDR=1.1e-32)
- **CD4_Tn_SOX4** : rho=-0.558 (FDR=2.0e-33)
- **CD8_Tn_SOX4** : rho=-0.523 (FDR=7.7e-29)
- **CD8_Tn_CCR7** : rho=-0.496 (FDR=1.7e-25)
- **MAIT_SLC4A10** : rho=-0.462 (FDR=3.1e-20)
- **gdT2_IL12RB2** : rho=-0.455 (FDR=1.1e-19)
- **gdT2_IL12RB2** : rho=-0.369 (FDR=2.9e-13)

**随年龄上升（正相关）**：
- **CD8_Tem_CCR7neg** : rho=+0.411 (FDR=1.0e-16)
- **CD8_CTL_GZMB** : rho=+0.362 (FDR=6.6e-12)
- **ncMono_FCGR3A** : rho=+0.349 (FDR=4.2e-11)
- **NKT_NCR1** : rho=+0.343 (FDR=2.0e-11)
- **CD4_Treg_FOXP3** : rho=+0.343 (FDR=2.0e-11)
- **CD4_Treg_FOXP3** : rho=+0.335 (FDR=2.4e-10)
- **ncMono_FCGR3A** : rho=+0.326 (FDR=2.2e-10)
- **CD4_CTL_GZMH** : rho=+0.319 (FDR=5.7e-10)

**解读**：初始 CD4/CD8 T 细胞 (CD4_Tn_SOX4, CD8_Tn_CCR7, CD8_Tn_SOX4)、γδ T 细胞 (gdT1_TRDV1)、MAIT 细胞 (MAIT_SLC4A10) 随年龄递减；而终末分化效应记忆 T 细胞 (CD8_Tem_CCR7neg)、细胞毒性 (CD8_CTL_GZMB)、Treg (CD4_Treg_FOXP3)、NK (NKT_NCR1)、非经典单核 (ncMono_FCGR3A) 随年龄递增。这符合人类免疫衰老已知规律（初始库耗竭 + 记忆/效应池扩张）。

### 3.2 免疫-代谢物关联（跨组学核心价值）

**最强免疫-代谢物关联**（FDR 均 < 1e-5）：
- **CD4_Tcm_IFI44L** ↔ **Glycolic acid** : rho=+0.398 (FDR=3.66e-10)
- **CD4_Tcm_IFI44L** ↔ **Kynurenic acid** : rho=+0.356 (FDR=1.47e-07)
- **CD8_Tcm_IFI44L** ↔ **Glycolic acid** : rho=+0.350 (FDR=2.54e-07)
- **CD4_Tcm_IFI44L** ↔ **5beta-CHOLANIC ACID-3alpha, 7beta-DIOL N** : rho=+0.346 (FDR=3.35e-07)
- **CD4_Tfh-like_CXCR5** ↔ **Glucosamine** : rho=-0.343 (FDR=4.28e-07)
- **CD8_Tn_CCR7** ↔ **NANA** : rho=-0.340 (FDR=4.35e-07)
- **CD4_Tn_SOX4** ↔ **NANA** : rho=-0.331 (FDR=4.35e-07)
- **gdT1_TRDV1** ↔ **Cyclic AMP** : rho=-0.329 (FDR=4.35e-07)
- **CD8_Tcm_IFI44L** ↔ **Kynurenic acid** : rho=+0.319 (FDR=5.87e-06)
- **gdT1_TRDV1** ↔ **Uridine 5'-monophosphate** : rho=-0.318 (FDR=5.95e-06)
- **gdT1_TRDV1** ↔ **NANA** : rho=-0.306 (FDR=7.71e-06)
- **CD4_Tn_SOX4** ↔ **Cyclic AMP** : rho=-0.305 (FDR=7.71e-06)

**解读**：
- **IFN 相关 CD4/CD8 中央记忆 T 细胞 (Tcm_IFI44L)** 与 **乙醇酸 (Glycolic acid)**、**犬尿喹啉酸 (Kynurenic acid)**、**次级胆汁酸** 正相关——提示 I 型干扰素应答型记忆 T 细胞与糖酵解中间体及色氨酸-犬尿氨酸通路存在代谢耦合。
- **初始 T 细胞 (Tn)** 与 **N-乙酰神经氨酸 (NANA/唾液酸)**、**环腺苷酸 (cAMP)**、**喹啉酸 (Quinolinic acid)** 负相关——唾液酸（免疫调节糖）与神经毒性代谢物喹啉酸随初始库耗竭而累积。
- **Tfh 样细胞 (CD4_Tfh-like_CXCR5)** 与 **氨基葡萄糖 (Glucosamine)** 负相关（rho=-0.34），提示糖代谢可塑性与滤泡辅助应答关联。

### 3.3 免疫-生化关联（肝脏/脂质代谢）

**top 关联**（FDR < 1e-5）：
- **CD4_Tn_SOX4** ↔ **GGT** : rho=-0.301 (FDR=1.95e-06)
- **CD4_Tn_SOX4** ↔ **TG** : rho=-0.298 (FDR=1.95e-06)
- **gdT1_TRDV1** ↔ **GGT** : rho=-0.290 (FDR=2.93e-06)
- **gdT1_TRDV1** ↔ **UR** : rho=-0.289 (FDR=2.93e-06)
- **ncMono_FCGR3A** ↔ **ALT** : rho=+0.289 (FDR=3.79e-06)
- **CD4_Tn_SOX4** ↔ **ALT** : rho=-0.286 (FDR=3.40e-06)
- **HSPC_CD34** ↔ **UA** : rho=+0.284 (FDR=3.74e-06)
- **gdT1_TRDV1** ↔ **TG** : rho=-0.282 (FDR=3.79e-06)

**解读**：初始 T 细胞 (CD4_Tn_SOX4, gdT1_TRDV1) 与 **GGT、甘油三酯 (TG)、ALT、尿酸 (UR)** 负相关——肝功能/脂质代谢指标越高，初始免疫库越低，提示代谢负荷与免疫衰老共线。**非经典单核细胞 (ncMono_FCGR3A)** 与 **ALT** 正相关 (rho=+0.29)，衔接炎症性单核与肝酶。

### 3.4 BMI 与免疫

BMI 与初始免疫细胞负相关：
- **CD4_Tn_SOX4** : rho=-0.338
- **gdT1_TRDV1** : rho=-0.336
- **gdT1_TRDV1** : rho=-0.292
- **ncMono_FCGR3A** : rho=+0.273
- **CD8_Tn_CCR7** : rho=-0.268
肥胖相关的初始 T 库耗竭与已知肥胖驱动炎症性免疫老化一致。

## 4. 产物清单

| 文件 | 内容 |
|------|------|
| `donor_matrix.parquet` | 428 donor × 1716 特征整合矩阵 |
| `correlation_immune_network.parquet` | 全量 113,718 对相关性结果 |
| `significant_edges.tsv` | 1,756 条显著关联 (FDR<0.05) |
| `figures/network_top250.png` | 跨组学相关性网络图 (top 250 边) |
| `figures/heatmap_rna_metabolomics.png` | RNA 免疫 × 代谢物热图 |
| `figures/heatmap_immune_biochem.png` | 免疫 × 生化热图 |
| `figures/top_scatter.png` | Top 6 关联散点图 |
| `layer_columns.txt` | 各层特征列清单 |

## 5. 方法说明

- 细胞比例：从 h5ad obs 按 (donor, cell_type_l4) 计数 → 每 donor 归一化为比例。
- 相关性：Spearman 秩相关，逐对剔除缺失（pairwise complete），n≥342（80% donor）纳入。
- 多重校正：每个比较组内 BH-FDR。
- 代谢物 1,549 项中含大量 NaN（PG/PS 等脂质亚类），已由 n≥342 阈值过滤。

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Generated 2026-08-09 21:03 | 黑黢黢 Claude Code | 悟空集群 pandora002

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# MOFA+ 潜在因子整合分析（跨组学）

> 方法：MOFA+ (mofapy2 0.7.4)，整合 4 个组学 view（RNA 比例 / ATAC 比例 / 生化 / 代谢物），346 重叠 donor，25 个潜在因子。特征 z-score 标准化，因子 ARD 稀疏化。

## 1. 因子-组学方差解释

25 个因子累计解释跨组学方差如下（top 8）：

| 因子 | RNA | ATAC | 生化 | 代谢物 | 合计 |
|------|-----|------|------|--------|------|
| Factor1 | 0.003 | 0.000 | 0.022 | 0.207 | 0.233 |
| Factor2 | 0.014 | 0.019 | 0.128 | 0.019 | 0.180 |
| Factor3 | 0.001 | 0.002 | 0.003 | 0.075 | 0.081 |
| Factor4 | 0.003 | 0.001 | 0.012 | 0.052 | 0.068 |
| Factor5 | 0.004 | 0.005 | 0.010 | 0.031 | 0.050 |
| Factor6 | 0.000 | 0.000 | 0.013 | 0.030 | 0.044 |
| Factor7 | 0.003 | 0.004 | 0.009 | 0.019 | 0.036 |
| Factor8 | 0.005 | 0.005 | 0.009 | 0.011 | 0.030 |

代谢组贡献最大方差（Factor1 单因子解释代谢组 20.7%），生化次之（Factor2 解释 12.8%）。免疫细胞组成（RNA/ATAC）方差分散于多个因子，提示其多维度性。

## 2. 因子-表型关联

22/100 个因子-表型关联显著 (FDR<0.05)。核心结果：

| 因子 | 表型 | rho | FDR | 解读 |
|------|------|-----|-----|------|
| Factor2 | weight / BMI | +0.64 / +0.52 | <1e-23 | **体型-支链氨基酸代谢因子** |
| Factor5 | age | +0.36 | 2.1e-10 | **甘油三酯-免疫衰老因子** |
| Factor17 | age | +0.33 | 2.5e-09 | **鞘脂-初始T耗竭因子** |
| Factor8 | age | -0.30 | 9.9e-08 | **初始T-磷脂因子（年轻向）** |
| Factor1 | BMI / weight | +0.25 / +0.21 | <5e-3 | **甘油三酯代谢综合征因子** |

## 3. 关键因子的生物学解读

### Factor1 — 甘油三酯代谢因子（解释方差最多）
TAG 甘油三酯（TAG50:3, TAG54:5, TAG56:6...）主导，伴随 TG/ALT/GLU 上升、HDL-C 下降。与 BMI 正相关 (rho=+0.25)。代表**脂质代谢综合征**模式。

### Factor2 — 体型-支链氨基酸因子
支链氨基酸分解产物（3-Methyl-2-oxovaleric acid +0.71, Ketoleucine +0.66, Isovalerylcarnitine +0.65）+ 肌酐 (Cr +0.60) + 尿酸 (UA +0.55) + ALT/GGT/TG。与 weight (+0.64) / BMI (+0.52) 强相关。**BCAA 代谢 + 肾脏/肝功能随体型变化的整合轴**。

### Factor5 — 甘油三酯-免疫衰老因子
TAG 多不饱和甘油三酯（TAG58:8-FA18:1, TAG58:9-FA18:2）+ 葡萄糖 + **Treg 上升** (CD4_Treg_FOXP3) + **γδT 下降** (gdT1_TRDV1)。与 age 正相关 (rho=+0.36)。**老年个体 TAG 累积与 Treg 扩张、先天样 T 耗竭耦合**。

### Factor8 — 初始T-磷脂因子（年轻向）
**CD8/CD4 初始 T 上升** (CD8_Tn_CCR7, CD8_Tn_SOX4, gdT1) + **效应记忆下降** (CD8_Tem_CCR7neg) + 磷脂 (DAG, PS) 下降 + 氨基葡萄糖上升。与 age 负相关 (rho=-0.30)。**年轻个体初始 T 库高与特定磷脂/糖代谢模式关联**。

### Factor17 — 鞘脂-初始T耗竭因子
**CD8 初始 T 下降** (CD8_Tn_CCR7 -0.12) + **HSPC 下降** + 鞘磷脂 SM 下降 + TAG 变化。与 age 正相关 (rho=+0.33)。**衰老相关的初始 T 库耗竭伴随鞘脂重塑**。

## 4. 与相关性网络的关键一致性

MOFA+ 因子与前面的成对相关性网络高度一致：
- **免疫衰老轴**在 Factor5/8/17 再现（初始 T、γδT、MAIT 随年龄变化）
- **TAG/脂质-免疫耦合**在 Factor1/5 再现（此前 Tn 细胞与 TG/GGT 负相关）
- **Tcm_IFI44L-代谢耦合**（乙醇酸/犬尿喹啉酸）在因子层面被分散表征

## 5. MOFA+ 产物清单

| 文件 | 内容 |
|------|------|
| `mofa_model.h5` | MOFA+ 训练模型 (3.7MB) |
| `mofa_factor_values.tsv` | 346 donor × 25 因子值 (Z) |
| `mofa_variance_explained.tsv` | 因子 × 组学方差解释 (R²) |
| `mofa_factor_phenotype_assoc.tsv` | 因子-表型相关 + FDR |
| `mofa_factor_top_loadings.tsv` | 每因子 top 特征载荷 |
| `figures/mofa_variance_heatmap.png` | 方差热图 |
| `figures/mofa_key_factors.png` | 关键因子载荷条形图 |
| `figures/mofa_factor_scatter.png` | 因子-表型散点图 |

*MOFA+ 分析完成 2026-08-09 23:17*